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仿制藥一致性評價：BE材料需抓關(guān)鍵點

發(fā)布時間：2016-03-17瀏覽次數(shù)：

        在1月23~24日在北京召開的“仿制藥一致性評價的機遇與挑戰(zhàn)研討會”上，與會專家們就我國仿制藥評價的實際情況和面臨的問題進行了深入討論，對于已在我國上市的一些仿制藥，如何抓住關(guān)鍵點提交生物等效性（BE）申報材料是關(guān)注熱點之一。
        他國經(jīng)驗借鑒
        據(jù)介紹，仿制藥一致性評價在歐美、日本等國已經(jīng)實施多年。美國是對上市后仿制藥質(zhì)量、療效再評價開展最早的國家，上個世紀60年代美國食品藥品管理局（FDA）授權(quán)美國國家科學(xué)院和國立研究所對3443個藥品開展藥效學(xué)評價，結(jié)果有30%的上市仿制藥被證明沒有治療作用。美國于1984年頒布“仿制藥價格競爭和專利藥延長法案”，它是目前歐美、日本等國家評價仿制藥使用的標準。
        日本緊隨美國的步伐，于1991年開始對上市后的新藥和仿制藥進行藥效學(xué)評價，目前這項工作始終在進行中。日本開展藥品質(zhì)量再評價的前提是這些產(chǎn)品都開展了生物等效性研究。直到今天，日本申報的每一個仿制藥都要遞交生物等效性研究資料，沒有豁免機制。
        據(jù)日本藥品醫(yī)療器械總評機構(gòu)（PMDA）國際關(guān)系業(yè)務(wù)主任佐藤淳子介紹，日本從1998年起，對醫(yī)用藥品的內(nèi)服固體制劑，為確保其質(zhì)量，要求確認其溶出性是否符合要求，同時對溶出性符合要求的藥品，作為審批項目設(shè)定溶出試驗規(guī)格。從2011年3月31日起，對已經(jīng)完成質(zhì)量再評價、溶出項目符合要求的品種以及正在進行再評價的品種，收載在“醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集”進行公布。1998年厚生勞動省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對策，決定通過溶出試驗進行質(zhì)量再評價。如果仿制藥與原研藥具有完全相同的溶出效果，就被認為質(zhì)量同等性可以得到保證；通過在批準文件中規(guī)定溶出試驗，從而保證內(nèi)服固體制劑的質(zhì)量。
        佐藤同時說明，目前日本只對內(nèi)服固體制劑提出再評價要求，其他如造影劑、消化酶制劑、氧化劑、生藥浸膏等，通過溶出試驗方法以外的其他方法進行質(zhì)量管理的藥品，不屬于質(zhì)量再評價的對象。
        一致性評價的藥學(xué)目的
        對于仿制藥一致性評價的目的，北京市藥品檢驗所所長助理、國家食品藥品監(jiān)管總局新藥審評專家?guī)鞂＜抑芰⒋航榻B，經(jīng)過初步的評價后，需要通過變更工藝及處方來完成與原研藥品的一致時，在工藝與處方完成后，應(yīng)考察工藝及處方變更對仿制藥質(zhì)量的影響、是否出現(xiàn)新的風(fēng)險點、應(yīng)進行哪些風(fēng)險掌控。而仿制藥一致性評價質(zhì)量研究的關(guān)鍵點在于其結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜分析、溶出試驗的意義、分析方法驗證、質(zhì)量標準及修訂說明、穩(wěn)定性試驗的總結(jié)、預(yù)判與承諾、參比藥品這幾個方面。
        對于要做溶出實驗的產(chǎn)品，需注意以下幾個關(guān)鍵點：確定產(chǎn)品的BCS分類，考慮生物等效性豁免的可能性；可以生物等效性豁免的應(yīng)進行溶出的比較，通過溶出確定一致性；不可以生物等效性豁免的，應(yīng)建立有效的溶出度方法，保證工藝的一致，上述兩種情況都應(yīng)注意方法的區(qū)分性。在參比藥品的選擇上，一定要說明選擇的依據(jù)和來源，并提供說明書和批號，并且提供所使用參比藥品的自檢報告。
        周立春總結(jié)道：“仿制藥的一致性評價關(guān)鍵是比較，有比較才有甄別。工藝及處方改進的用心之處，應(yīng)與標準相關(guān)聯(lián)，才能保證質(zhì)量可控。企業(yè)要實事求是地填寫相關(guān)信息，基礎(chǔ)是真實的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)背后的邏輯關(guān)系及推理，要以質(zhì)量源于設(shè)計的理念和一個有擔(dān)當(dāng)企業(yè)的責(zé)任心去完成資料的申報。”
        BE申報資料的準備
        對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，面對仿制藥一致性評價，如何提交高質(zhì)量的BE申報資料至關(guān)重要。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長孫新生介紹，仿制藥BE研究的一般原則是：如果該產(chǎn)品藥代動力學(xué)呈現(xiàn)線性關(guān)系，最高規(guī)格產(chǎn)品開展體外溶出度+BE研究（空腹和餐后）；如果滿足處方組成比例一致和體外溶出度曲線一致，則其他規(guī)格產(chǎn)品可以豁免BE。
        對于要提交BE的產(chǎn)品，準備分析方法報告也要遵循一定的原則：分析方法草案（標明分析方法草案存放地點）；指出被檢測分析物；參考標準的來源和有效性評價；標注使用的分析技術(shù)；指出檢定方法；指出內(nèi)標物（internal standard）；標明與研究草案出現(xiàn)的偏差；血樣分析時間：血樣儲存的最長時間(從第一個采血點的時間到最后一個血樣分析的時間）、陳述是否受試者的全部血樣在同一個分析的時間段完成；標準曲線：陳述標準曲線使用的幾個濃度、陳述整個檢測過程中開展了多少標準曲線、總結(jié)描述性數(shù)據(jù)如斜率、截距、相關(guān)系數(shù)、描述使用的回歸模型、陳述定量限(LOQ)；質(zhì)量控制樣品（Quality Control Samples）：指出QC樣品的濃度，分析前制備的日期及儲存的條件、指出每次分析時每個濃度QC的數(shù)量；準確性和精密總結(jié)在樣品分析時使用的QC樣品日內(nèi)、日間的準確性和精密度；復(fù)測樣品：列表復(fù)測的樣品（樣品識別號、首次數(shù)值、復(fù)測原因、復(fù)測數(shù)值、接受的數(shù)值、接受的原因）、報告復(fù)測樣品數(shù)，占總樣品分析的百分比。
        孫新生介紹，BE研究現(xiàn)場檢查的臨床基地和分析實驗室檢查也是BE申報的重要環(huán)節(jié)。臨床基地檢查的目的是通過現(xiàn)場檢查確定申報的BE資料與臨床原始數(shù)據(jù)是否符合，檢查臨床基地是否遵循赫爾辛基宣言保護參與臨床研究受試者的權(quán)益與健康。企業(yè)應(yīng)具備PI資質(zhì)、經(jīng)驗、誠信記錄；臨床機構(gòu)輔助人員資質(zhì)（培訓(xùn)證書、誠信文檔、職業(yè)行為規(guī)范承諾書），臨床機構(gòu)規(guī)范的操作流程，標準作業(yè)程序（SOPs）規(guī)范化、實用性、有效性；臨床機構(gòu)文件管理、儲存、原始病例記錄追溯性，臨床機構(gòu)管理（進出人員監(jiān)控、受試人員監(jiān)控、統(tǒng)一時間鐘點等）；試驗藥品儲存、保管；倫理委員會。
        而分析實驗室檢查的目的是檢查分析實驗室是否在可控條件下開展血樣分析工作，同時核實申報的BE數(shù)據(jù)是否與分析實驗室原始數(shù)據(jù)相吻合。企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有規(guī)范的實驗室管理（GLP），分析實驗室資質(zhì)認定、經(jīng)驗、誠信記錄，分析人員資質(zhì)（教育背景、培訓(xùn)證書、誠信文檔、職業(yè)行為規(guī)范承諾書），分析實驗室儀器、設(shè)備的確認及維護，分析實驗室規(guī)范的操作流程，SOPs規(guī)范化、實用性、有效性，數(shù)據(jù)處理（LIMS）或其他驗證過的軟件，樣品復(fù)測的SOP文件，數(shù)據(jù)的保存及管理。
        以FDA的申報資料為例，BE申報資料常見的缺陷主要出現(xiàn)在溶出方法、溶出設(shè)定、分析方法、BE總結(jié)表、非FDA推薦方法、長期貯存穩(wěn)定性、SOP等方面。其中分析方法學(xué)、樣品復(fù)測SOP存在問題最多。究其原因，孫新生指出，主要是申辦方對仿制藥開發(fā)流程及風(fēng)險因素經(jīng)驗不足，對BE研究的法規(guī)、科學(xué)要求缺乏足夠的認識；申辦方受約于臨床研究者和CRO機構(gòu)；目前的BE申報模板與國際申報標準化有差距；分析實驗室沒有按照GLP、GCP、GMP的任何一種規(guī)范開展工作；血樣復(fù)測沒有嚴格的SOP；血樣復(fù)測沒有；分析實驗室簽發(fā)的數(shù)據(jù)缺乏溯源。
        那么該如何避免這些資料上的缺陷呢？孫新生強調(diào)，要確保BE申報資料的高質(zhì)量，就必須做到資料的規(guī)范化、完整性和追溯性三個方面。BE資料申報方要明確責(zé)任，如研發(fā)團隊需要有懂得臨床研究的人員；負責(zé)藥品注冊的人員必須熟悉BE研究方面的知識；臨床研究及注冊人員應(yīng)該是企業(yè)項目管理的主要人員；臨床研究人員負責(zé)選擇好的臨床BE基地及分析實驗室；臨床人員負責(zé)對臨床研究和分析實驗室進行定期訪問；臨床研究人員負責(zé)BE研究的質(zhì)量保證。