晶型研究貫穿藥物研發(fā)始終
發(fā)布時間：2015-12-04瀏覽次數(shù)：
同樣是碳原子組成的金剛石和石墨，前者堅硬無比，而后者卻松軟如粉，這是由于其晶型不同，藥物分子也存在這種現(xiàn)象。近日，專家在接受記者采訪時表示，同一種藥物因晶型不同，不僅物理性質(zhì)會有所不同，而且生物活性也有明顯差異，進而影響藥物的質(zhì)量和療效。因此，在藥物研發(fā)中，晶型研究至關(guān)重要。
固體藥的重要內(nèi)涵
蘇州晶云藥物科技有限公司首席執(zhí)行官陳敏華博士介紹，物質(zhì)以氣態(tài)、液態(tài)和固態(tài)3種形態(tài)存在，其中固態(tài)又可分為晶體和無定形，比如一般所見的蔗糖是晶體，而做成的棉花糖則是無定形。晶體是分子在三維空間上有序、規(guī)則、重復(fù)排列所形成的，而無定形則是局部有序排列，而長程無序排列。比如晶體可以看作學(xué)生在上課時整整齊齊坐在那里形成的狀態(tài)，而下課后三五成群就成為無定形了。
“大多數(shù)藥物都是以晶體形態(tài)開發(fā)的。”陳敏華解釋，一般來說，同一個藥物的晶體比無定形更加穩(wěn)定，包括化學(xué)和物理穩(wěn)定性；從工藝上來說，對于藥物的提純以及其他方面的操作，晶體也更具優(yōu)勢。此外，重要的一點是，藥物的晶體結(jié)構(gòu)是可以用專利加以保護的，這對制藥公司價值巨大。
上海市食品藥品檢驗所副所長陳桂良教授表示，一個藥物往往可以具有多種晶體結(jié)構(gòu)，這稱為藥物的多晶型，但只有有效且相對穩(wěn)定可接受的晶型能夠作為藥物被開發(fā)。不同的晶型由于分子排列方式不同，導(dǎo)致晶體內(nèi)部分子間的作用力以及表面性質(zhì)產(chǎn)生差異，從而引起各種理化性質(zhì)，如溶解度、熔點、密度、硬度等的變化，并引起藥物的溶出速率、穩(wěn)定性等的質(zhì)量差異和產(chǎn)品的流動性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能的差異，進而影響藥物的生物利用度和療效。陳桂良舉例說，棕櫚氯霉素共有A、B、C 3種晶型及無定形，其中B型為亞穩(wěn)型，在水中的表觀溶解度或溶出速率比穩(wěn)定的A型快得多，且易為胰酯酶水解為氯霉素而吸收，血中濃度幾乎為A型的7倍；C型也為亞穩(wěn)型，儲存過程中易變?yōu)锳型，溶出速率介于A型、B型之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國在1975年以前生產(chǎn)的棕櫚氯霉素原料、片劑、膠囊都為無效的A型，后來經(jīng)過進一步研究，才改進生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)出有生物活性的B型，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加了非活性晶型的含量限度，從而提高了藥品質(zhì)量，確保了臨床療效。
“一個化合物分子要成為一個藥品，必須安全有效、穩(wěn)定、工藝可行。就安全有效而言，藥物的吸收以及生物利用度是非常重要的一個因素，而藥物的固體形態(tài)（晶型和無定形）對此有很大的影響。另外，晶型與原料藥和制劑的穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝也息息相關(guān)，比如無定形在生產(chǎn)過程中很容易包裹雜質(zhì)，不易提純，而細針狀的晶體容易把過濾裝置堵塞。”陳敏華如是說。
陳桂良特別強調(diào)了藥物的晶型研究與制劑研發(fā)緊密聯(lián)系：藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質(zhì)量。結(jié)晶度、晶型會影響藥物的松密程度，進而影響一些制劑過程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、壓片等。晶型會直接影響藥物制劑的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度等，制劑過程有時也會使晶型轉(zhuǎn)變，因此，處理好藥物晶型與制備工藝條件的關(guān)系，對提高制劑的質(zhì)量與藥效有重要意義。
專家表示：“藥物晶型是固體藥物的重要科學(xué)內(nèi)涵。”晶型問題貫穿于藥物研發(fā)的整個過程，從藥物發(fā)現(xiàn)到上市，涉及到原料藥和制劑的各個方面。
創(chuàng)新藥的中心環(huán)節(jié)
“當(dāng)前，國外大型制藥企業(yè)進行創(chuàng)新藥物研發(fā)，都把晶型研究作為重要內(nèi)容，從先導(dǎo)優(yōu)化到候選化合物確定階段，就要介入晶型研究。”陳敏華一語道出晶型研究的重要性。
陳敏華具體介紹了國外的做法：當(dāng)多個化合物進入到先導(dǎo)優(yōu)化階段，通常會展開藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）及效能（Efficacy）的研究，從而篩選出成藥性最好的作為候選化合物。在這個評價和選擇的過程中，就要對每個化合物展開初步的晶型研究，以確定用于動物實驗的早期配方中每個化合物的固體形態(tài)，這十分重要。一旦確定了候選化合物，則需要對其展開系統(tǒng)的晶型和鹽型篩選，以挑選出該化合物最佳的固體形態(tài)用于進一步的開發(fā)。一個合適的晶型或鹽型，應(yīng)該具有好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、較低的引濕性、適合于制劑工藝的流動性等。而對于難溶性化合物而言，通過成鹽或者共晶，能夠有效提高其溶解度和溶出率，從而提高生物利用度及成藥性。陳敏華強調(diào)，臨床前候選化合物階段對晶型研究得越透徹，該化合物的晶型在后期開發(fā)中因不穩(wěn)定而發(fā)生轉(zhuǎn)變的概率就越小，從而也可以將因晶型或制劑可開發(fā)性導(dǎo)致的失敗風(fēng)險降到最低。
忽視候選化合物階段的晶型研究，則有可能導(dǎo)致藥物后期開發(fā)受挫，嚴(yán)重影響整個新藥開發(fā)的進程。
“化合物進入到臨床Ⅰ期后，有時還需要重新啟動晶型評價工作。”陳敏華指出了它的兩個目的：一是進一步評估臨床Ⅰ期所用的晶型或者鹽型能否滿足臨床后期及上市后的需求。如有必要，還會在臨床Ⅰ期以后改變使用的晶型或者鹽型。二是評估風(fēng)險并進一步鞏固專利。對該化合物使用的固體形態(tài)（游離或者鹽）展開充分的晶型篩選，以確保用于開發(fā)的晶型是在常溫下熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型。而一旦順利完成臨床Ⅱ期，獲得了較好的研究結(jié)果，成藥的可能性極大，那么通常還需要展開該藥上市之前的最后一次晶型篩選，這時的目的不是評估原有晶型的優(yōu)劣，而是盡可能地發(fā)現(xiàn)該化合物所有可能存在的晶型或者鹽型，并展開相應(yīng)的專利保護，以筑起該化合物晶型專利堅固的“防火墻”，將專利布局得更為細致。
不僅如此，陳敏華接著介紹，后續(xù)一旦進入原料藥生產(chǎn)，則要用粉末X射線衍射法等對每個批次進行驗證，以保證生產(chǎn)出來的藥物晶型與研發(fā)時所確定的目標(biāo)晶型一致。如果藥物存在多晶型，則需要通過控制生產(chǎn)工藝來保證獲得單一晶型。到了制劑階段，晶型的影響因素眾多，此時需要保證混合、高溫研磨等工藝不影響制劑晶型，即保證穩(wěn)定性。
由此可見，在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程中，晶型研究貫穿始終。陳桂良也提醒，如果沒有很好地評估并選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期發(fā)生晶型變化，從而導(dǎo)致藥物延期上市而蒙受巨大的經(jīng)濟損失。如果上市后因為晶型問題導(dǎo)致藥物被迫撤市，損失則更為慘重。陳桂良以Abbott公司的“重磅炸彈”級藥物利托那韋（Ritonavir）為例，說明了晶型研究對制藥企業(yè)具有舉足輕重的意義：Abbott制藥公司于1992年發(fā)現(xiàn)的抗艾滋病藥利托那韋以Ⅰ型形式存在，并于1996年開發(fā)成功上市，但1998年發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品中出現(xiàn)了更穩(wěn)定的Ⅱ型，嚴(yán)重影響了其有效性，導(dǎo)致該藥從市場撤出。Abbott為此不得不重新開發(fā)工藝以及制劑，后得以重新上市。這一產(chǎn)品退市和重新上市，直接經(jīng)濟損失至少在2.5億美金以上。
而實際上，除了對研發(fā)的結(jié)果起重要作用外，原研藥公司對藥物分子晶型申請專利，可以延長藥物的專利保護，從而使自己的產(chǎn)品具有更長時間的市場獨占權(quán)。
仿制藥的質(zhì)量核心
很多患者有這樣的疑問：為什么進口的原研藥吃了效果不錯，而仿制的國產(chǎn)藥卻不盡如人意？很多仿制藥制藥企業(yè)也有這樣的疑問：為什么在藥物原料成分、化學(xué)純度、生產(chǎn)工藝等都達到原研藥標(biāo)準(zhǔn)的情況下，生產(chǎn)出的仿制藥質(zhì)量卻不能與原研藥相媲美？
“造成這種療效和質(zhì)量差異的主要原因之一，就是藥物的晶型問題。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所杜冠華教授直言，我國是仿制藥大國，晶型已經(jīng)成為制約我國藥品與國際接軌的技術(shù)瓶頸，也是造成國產(chǎn)仿制藥和進口原研藥質(zhì)量和臨床療效差異的關(guān)鍵因素之一。
對此，陳桂良也曾深有感觸。幾年前，一些西咪替丁仿制企業(yè)向他反饋，在符合規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的條件下生產(chǎn)出的西咪替丁同原研藥在上質(zhì)量仍存在差異，同時外觀也有不同：仿制的制劑略微發(fā)黃，無法達到原研藥的純白色。陳桂良介紹，早期文獻報道，西咪替丁存在A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A晶型最有效。“我們在鑒別了國內(nèi)廠家的產(chǎn)品后發(fā)現(xiàn)：原研藥使用的就是A晶型，而國內(nèi)仿制藥企業(yè)多數(shù)使用的是B和C晶型的混合物。”陳桂良說。
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所梅興國教授也強調(diào)，除了藥物本身的性質(zhì)、純度、劑量、生產(chǎn)工藝等，藥物的晶型結(jié)構(gòu)也是決定其療效及質(zhì)量的重要因素。即便是同一種仿制藥，不同廠家生產(chǎn)或者同一廠家生產(chǎn)的不同批次的藥品，由于未控制好其藥物晶型，臨床療效也存在顯著差異。
實際上，陳敏華談道，為了確保仿制藥和原研藥的生物等效性，國外的仿制藥公司都要對晶型進行研究，以確保原料藥和制劑的質(zhì)量，如美國食品藥品管理局（FDA）就對仿制藥申報中的晶型控制提出明確要求。
杜冠華和梅興國都表示，對于藥物晶型研究，其實也涵蓋在目前開展的仿制藥質(zhì)量一致性評價工作之中，研究得越深入透徹，越能縮小仿制藥與原研藥在質(zhì)量上的差距。陳桂良指出，目前，普通口服固體制劑的仿制藥質(zhì)量一致性評價主要采用比較體外多條溶出曲線的相似性這一技術(shù)手段來進行。確實，在制劑的晶型質(zhì)量控制中溶出度是主要的指標(biāo)之一，對于存在晶型問題的藥物，溶出方法的選擇與優(yōu)化本身很大一部分是基于晶型的基礎(chǔ)研究，如果這部分工作缺失，就很有可能使得仿制藥溶出曲線的表觀質(zhì)量參數(shù)無法反映其晶型不同的內(nèi)在質(zhì)量問題。
采訪中，專家還強調(diào)，在仿制藥的研發(fā)中，開展晶型研究除了有助于保證其與原研藥的質(zhì)量一致外，如果發(fā)現(xiàn)了新的晶型還可以打破原研藥對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，大大提高自己的市場競爭力，這也是近年來仿制藥公司的一個重要策略。
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